PLOS Medicine veröffentlicht Forschung und Kommentare von allgemeinem Interesse mit klaren Auswirkungen auf die Patientenversorgung, die öffentliche Ordnung oder die Agenda der klinischen Forschung.Policy Forum Policy Forum-Artikel bieten eine Plattform für Gesundheitspolitiker aus der ganzen Welt, um die Herausforderungen und Chancen bei der Verbesserung der Gesundheitsversorgung für ihre Wahlkreise zu diskutieren.Alle Artikeltypen anzeigen »Mitgliedschaften Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreichhttp://orcid.org/0000-0002-1897-1978Mitgliedschaften Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreichhttp://orcid.org/0000-0001-5524-0325Mitgliedschaften Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreichhttp://orcid.org/0000-0002-5322-912XMitgliedschaften Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, United Kingdom, Hospital for Tropical Diseases, University College London Hospitals NHS Foundation Trust, London, Vereinigtes Königreichhttp://orcid.org/0000-0002-9941-6975Mitgliedschaften Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, Vereinigtes KönigreichMitgliedschaften Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand, Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreichhttp://orcid.org/0000-0003-4566-403023.10.2020: Das medizinische Personal der PLOS (2020)Korrektur: Prävention und Behandlung von COVID-19: Eine kritische Analyse der klinischen Pharmakologie von Chloroquin und Hydroxychloroquin.PLOS Medizin 17(10): e1003445.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003445 Korrektur anzeigenZitat: White NJ, Watson JA, Hoglund RM, Chan XHS, Cheah PY, Tarning J (2020) COVID-19 Prävention und Behandlung: Eine kritische Analyse der klinischen Pharmakologie von Chloroquin und Hydroxychloroquin.PLoS Med 17(9): e1003252.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003252Urheberrecht: © 2020 White et al.Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License vertrieben wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, vorausgesetzt, der ursprüngliche Autor und die Quelle werden genannt.Finanzierung: Die Autoren erhielten keine spezifische Finanzierung für diese Arbeit.Konkurrierende Interessen: NJW ist Mitglied des PLoS Medicine Editorial Board.Die Autoren erklären, dass keine anderen konkurrierenden Interessen bestehen.Abkürzungen: ARDS, akutes Atemnotsyndrom;CalHR, kalibrierte Hazard Ratio;KI, Konfidenzintervall;DMC, Datenüberwachungsausschuss;EKG, Elektrokardiograph;FDA, US Food and Drug Administration;G6PD, Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase;HPLC, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie;MATE1, Multidrug- und Toxin-Extrusionsprotein 1;MHRA, Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (Vereinigtes Königreich);MS/MS, Tandem-Massenspektrometrie;P-gp, P-Glykoprotein;RCT, randomisierte kontrollierte Studie;SLE, systemischer Lupus erythematodes;TdP, Torsade de Pointes;WHO, WeltgesundheitsorganisationChloroquin [7-Chlor-4-[4-(diethylamino)-1-methylbutyl]amino]chinolin ist eine 4-Aminochinolinverbindung, die 1934 in Deutschland im Rahmen eines Forschungsprogramms zur Entwicklung neuer Malariamedikamente entdeckt wurde [1, 2].Hydroxychloroquin, bei dem eine der Ethylgruppen in der Alkylseitenkette hydroxyliert ist, wurde 1946 synthetisiert (Abb. 1).Frühe klinisch-pharmakologische Bewertungen in den Vereinigten Staaten von Amerika charakterisierten die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Chloroquin gegen Malaria.In den frühen 1950er Jahren war Chloroquin zur Behandlung der Malaria weltweit zur Behandlung der Wahl geworden, und Hunderte Tonnen (entsprechend fast 100 Millionen Malaria-Behandlungsdosen) wurden jährlich abgegeben [3].Die Industrieproduktion erreichte 2004 ihren Höhepunkt. Im letzten Quartal 2004 meldete allein China eine Produktion von über 400 Tonnen [4].Somit wurden weltweit weit über 5 Milliarden Behandlungen durchgeführt.Chloroquin kann behaupten, eines der Medikamente zu sein, denen Menschen am meisten ausgesetzt waren.Die roten Sterne zeigen Chiralitätszentren an.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003252.g001Obwohl Plasmodium falciparum überall außer in Haiti und Mittelamerika nördlich des Panamakanals gegen Chloroquin resistent ist, bleibt Chloroquin heute eine Behandlungsoption der ersten Wahl für Nicht-Falciparum-Malaria [5].Chloroquin wurde auch ausgiebig in der Chemoprophylaxe zur Vorbeugung von Malaria eingesetzt, auch in der Schwangerschaft [5–7].Darüber hinaus erwies sich Chloroquin als wirksam bei der Behandlung von Amöbenleberabszessen und als wichtige entzündungshemmende Eigenschaften.Hydroxychloroquin wurde eher für den Einsatz bei rheumatologischen Erkrankungen entwickelt [8].Es wird im Allgemeinen als etwas sicherer als Chloroquin angesehen (S1-Tabelle zeigt Tierdaten) [9], obwohl die Beweise dafür beim Menschen nicht stark sind.Die Behandlung von Malaria erforderte eine Kurzzeittherapie (übliche Gesamtdosis 25 mg Base/kg, bis zu 50 mg/kg) über 2 oder 3 Tage, während höhere Gesamtdosen (10 mg Base/kg täglich für 2 Tage, gefolgt von 5 mg Base/kg täglich für 2–3 Wochen) wurden bei hepatischer Amöbiasis eingesetzt [10].Dieser Review konzentriert sich auf die klinische Pharmakologie dieser beiden 4-Aminochinoline in Bezug auf eine mögliche präventive und therapeutische Anwendung bei COVID-19.Die Beweise für eine antivirale Aktivität oder für eine Immunmodulation, die ebenfalls dazu beitragen könnten, die entzündlichen Manifestationen von COVID-19 zu lindern, werden nicht im Detail überprüft.Bereits in den 1940er Jahren, als die Arzneimittelmessung noch in den Kinderschuhen steckte, war klar, dass die 4-Aminochinoline ungewöhnliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen [2].Die Absorption nach oraler Verabreichung war schnell und im Allgemeinen zuverlässig, aber das scheinbare Gesamtverteilungsvolumen war enorm (> 100 l/kg), was eine ausgedehnte Gewebebindung widerspiegelt [11–29].Hydroxychloroquin kann ein kleineres scheinbares Gesamtverteilungsvolumen, aber ansonsten eine ähnliche Absorptions-, Verteilungs- und Eliminationskinetik aufweisen [9, 24–27, 30–40].Schätzungen für die terminale Eliminationshalbwertszeit verlängerten sich, da die weniger empfindlichen spektrophotometrischen Assays durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Methoden ersetzt wurden (dh mit zunehmender Empfindlichkeit konnte ein größerer Anteil der terminalen Phase charakterisiert werden).Die angegebenen Durchschnittswerte für die Eliminationshalbwertszeit in der terminalen Phase für Chloroquin (ungefähr 38 Tage) und Hydroxychloroquin (ungefähr 54 Tage) stellen möglicherweise keine signifikanten Unterschiede dar [13, 14, 41].So wird das initiale Plasma- oder Vollblut-Konzentrationsprofil bei der Behandlung akuter Erkrankungen hauptsächlich von Verteilungsprozessen und nicht von der Wirkstoffelimination bestimmt [13, 16, 18, 20].Dies ist entscheidend für das Verständnis der Beziehung zwischen Dosierungs- und Konzentrationsprofilen und den damit verbundenen Risiken bei Kurzzeitbehandlungen.In Behandlungsschemata sind die Anfangsdosen (Aufsättigungsdosen) so konzipiert, dass sie den Körper „füllen“, so dass Konzentrationen, die ohne eine Aufsättigungsdosis Wochen dauern würden, so bald wie sicher erreicht werden.Die Dosierung und der Abstand der Aufsättigungsdosis zielen darauf ab, Chloroquin oder Hydroxychloroquin ausreichend Zeit zu geben, um aus dem relativ kleinen zentralen „Kompartiment“ herauszudiffundieren, und dadurch eine Akkumulation zu vorübergehend sehr hohen Konzentrationen zu vermeiden, die potenziell toxisch sind (Abb. 2) [16].Freies Chloroquin äquilibriert mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten mit unterschiedlichen Geweben und zellulären Komponenten, aber die vaskuläre glatte Muskulatur und der Herzmuskel scheinen in einem schnellen Gleichgewicht zu sein, so dass hämodynamische und kardiale elektrophysiologische Veränderungen fast synchron mit Blutkonzentrationen auftreten, so dass es wenig Hysterese in der kardiovaskulären Konzentration gibt -Wirkungsbeziehung [16].https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003252.g002Oral verabreichtes Chloroquin wird auch bei bewusstlosen Patienten gut resorbiert [12–14, 17, 20].Chloroquin wird nach subkutaner oder intramuskulärer Injektion sehr schnell resorbiert, so dass die Resorption die Verteilung übersteigen kann und bei Dosen von 5 mg Base/kg oder mehr vorübergehend toxische Konzentrationen auftreten können [15, 20].Um dies zu vermeiden, wird Chloroquin intravenös als Infusion mit konstanter Geschwindigkeit verabreicht, und subkutanes oder intramuskuläres Chloroquin wird in kleinen (2,5–3,5 mg Base/kg), häufigen Injektionen verabreicht [18, 20].Der Hauptmetabolit, Desethylchloroquin, hat ungefähr äquivalente Antimalaria- und andere biologische Aktivitäten [42–44].Die Messung von Chloroquin und Hydroxychloroquin im Blut wird durch eine starke Bindung an Leukozyten und Blutplättchen und in geringerem Maße an Erythrozyten erschwert [45, 46].Infolgedessen sind die Plasmaspiegel (bei ausreichender Zentrifugation der Blutproben bei 2.000 g für > 10 Minuten) halb so hoch wie im Serum.Berichtete Werte für das Verhältnis von Vollblut zu Plasma für beide Medikamente reichen von 3 bis 10 mit erheblichen Schwankungen in der veröffentlichten Literatur;siehe S2-Tabelle [47].Aus diesen Gründen ist Vollblut die bevorzugte Matrix für pharmakokinetische Studien.Frühen spektrophotometrischen Assays, die vor den 1990er Jahren verwendet wurden, mangelte es an Spezifität bei der Unterscheidung der desethylierten Metaboliten, und obwohl sie bei höheren Konzentrationen genau waren, waren sie relativ unempfindlich [48].Die jüngsten Studien haben HPLC mit UV- oder Tandem-Massenspektrometrie (MS/MS)-Detektion verwendet.Chloroquin wurde als Sulfat-, Phosphat- und Hydrochloridsalze formuliert und wird für Malaria in Gewichten des Basengehalts verschrieben (S1-Text).Für die pädiatrische Anwendung sind verschiedene flüssige Formulierungen erhältlich.Chloroquin kann parenteral, oral oder als Zäpfchen verabreicht werden [5].Hydroxychloroquin wurde in einer parenteralen Formulierung hergestellt, aber die übliche Form ist eine Tablette des Sulfatsalzes.Die renale Ausscheidung macht 20–55 % der Gesamtclearance aus.Unter Verwendung spektrophotometrischer Assays schätzten McChesney und Kollegen, dass 55 % einer oralen Chloroquin-Dosis im Urin ausgeschieden wurden, wobei 70 % als unverändertes Medikament, 23 % als Desethylchloroquin, 1 %–2 % als Bisdesethylchloroquin und der Rest als andere Metaboliten [12] .Auch Hydroxychloroquin wird desethyliert und dehydroxyliert, so dass neben Desethylhydroxychloroquin auch Desethylchloroquin und Bisdesethylchloroquin entstehen (Abb. 1).Die N-Desethylierung wird durch die Isoformen CYP 2D6, 3A4, 3A5 und 2C8 vermittelt [49].CYP2D6-Polymorphismen beeinflussen das Steady-State-Verhältnis von Muttersubstanz zu aktivem Metaboliten [39], aber dies ist von ungewisser klinischer Relevanz.Klinisch signifikante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen mit Hydroxychloroquin und Chloroquin wurden nicht berichtet.Aufgrund der sehr langsamen terminalen Eliminationsrate (z. B. S1 Abb.) kommt es bei wiederholter Gabe (z. B. bei rheumatologischen Erkrankungen oder kontinuierlicher Antimalaria- oder COVID-19-Chemoprophylaxe) zu einer langsamen Akkumulation.Höhere Werte werden bei Patienten mit Niereninsuffizienz erreicht [37, 40].Die 4-Aminochinoline hemmen die pH-abhängigen Replikationsschritte einer breiten Palette von Viren (einschließlich Flaviviren, Retroviren und Coronaviren) [29, 50–54].Der genaue Mechanismus der antiviralen Wirkung ist unklar, da diese Medikamente fast jeden Schritt der zellulären Infektion und Replikation stören können – dh virale Fusion, virale Penetration, Nukleinsäurereplikation, virale Proteinglykosylierung, Virusassemblierung, Transport neuer Viruspartikel und Virus freigeben [29, 50, 51].Die 4-Aminochinoline können die Bindung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins an Ganglioside und Sialinsäurereste um den ACE-2-Rezeptor herum hemmen [55].Aktivitäten (EC50s) gegen das SARS-CoV-2-Virus liegen im niedrigen mikromolaren Bereich, der das obere Ende des sicher erreichbaren freien Plasmakonzentrationsbereichs darstellt [29, 52–54].Die direkte Extrapolation der gesamten oder ungebundenen konzentrationshemmenden Aktivitäten in statischen Vero-Zellkulturen auf Konzentrationen in vivo ist wahrscheinlich nur als grobe Richtlinie gerechtfertigt.Die Malaria-Wirkungsweise der Chinolin-Malariamittel wird seit Jahren kontrovers diskutiert [5].Diese Medikamente sind schwache Basen und konzentrieren sich in der sauren Nahrungsvakuole des Parasiten.Chloroquin interkaliert DNA, jedoch nur in Konzentrationen, die viel höher sind (1–2 μM), als zum Abtöten von Malariaparasiten erforderlich sind (10–20 nM).Chloroquin bindet an Ferriprotoporphyrin IX, ein Produkt des Hämoglobinabbaus, und hemmt dadurch chemisch die Dimerisierung des Häms.Die Hemmung dieses essentiellen Häm-Entgiftungs-Abwehrmechanismus liefert eine plausible Erklärung für die selektive Malaria-Wirkung dieser Medikamente [56].Chloroquin hemmt auch kompetitiv den Glutathion-vermittelten Hämabbau, einen weiteren Parasiten-Entgiftungsweg [57].Chloroquin und Hydroxychloroquin werden im Allgemeinen gut vertragen.Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Dyspepsie, Übelkeit, gelegentlich Erbrechen, Sehstörungen (insbesondere vorübergehende Akkommodationsschwierigkeiten) und Kopfschmerzen [58–62].Die gastrointestinalen Nebenwirkungen können oft durch die Einnahme von Chloroquin mit Nahrung gemildert werden.Orthostatische Hypotonie kann bei fieberhaften Patienten verstärkt sein [63].Das Hauptproblem bei hohen Dosen ist die kardiovaskuläre Toxizität [64].Parenteral verabreichtes Chloroquin verursacht Hypotonie, wenn es zu schnell verabreicht wird oder wenn eine große Dosis (5 mg Base/kg oder mehr) durch intramuskuläre oder subkutane Injektion verabreicht wird [16, 20].Darüber hinaus blockieren Chloroquin und Hydroxychloroquin (und das strukturell verwandte 4-Aminochinolin Amodiaquin und das Bischinolin Piperaquin) mehrere verschiedene Kationenkanäle [65–68].In spannungsgeklemmten ventrikulären Myozyten von Katzen blockierte Chloroquin sowohl nach innen als auch nach außen gerichtete Membranströme.Die Potenzreihenfolge war wie folgt: einwärts gleichrichtender Kaliumstrom (IK1) → schnell verzögerter gleichrichtender Kaliumstrom (IKr) → Natriumstrom (INa) → L-Typ-Kalziumstrom (ICa–L) [66].Dieser kombinierte Effekt verlängert die Dauer des Herzaktionspotentials, verbessert die Automatisierung und reduziert das maximale diastolische Potential [69].Chloroquin blockierte die schnelle Komponente des verzögerten gleichrichtenden Kaliumstroms, IKr, aber nicht die langsame Komponente, IKs.Diese unterschiedlichen Effekte erklären die Verlängerung der QRS- und JT-Intervalle des Elektrokardiographen (EKG).Die Blockade von INa und ICa–L reduziert die frühen Nachpotentiale, die ventrikuläre Arrhythmien auslösen.Chloroquin und Hydroxychloroquin blockieren auch den hyperpolarisationsaktivierten lustigen Strom (If), der eine wichtige Rolle im Schrittmacher des Sinusknotens spielt und so Bradykardie verursachen kann [68].Die Blockade des IKr (hERG)-Kanals, die die ventrikuläre Repolarisation verzögert und dadurch das EKG-QT-Intervall verlängert, stand im Mittelpunkt der Besorgnis [70–72].Dies ist ein Risikofaktor für die polymorphe ventrikuläre Tachykardie (Torsade de pointes [TdP]), obwohl viel über die Determinanten der Risikobeziehung [73] und die potenziell bessernden Wirkungen einer Mehrkanalblockade [74] diskutiert wird.Obwohl Chloroquin und Hydroxychloroquin das J-to-T-Peak-Intervall im EKG verlängern und möglicherweise „torsadogen“ sind, ist das Ausmaß, in dem das TdP-Risiko erhöht wird, unklar.Darüber hinaus lassen Berichte über QT-Verlängerung gewöhnlich die Messung der QRS-Verlängerung aus und überschätzen somit die JT-Verlängerung.Trotz des umfangreichen Einsatzes dieser Medikamente gibt es nur wenige Fallberichte von TdP.Ein taiwanesischer Patient mit systemischem Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Zirrhose und Hepatom entwickelte während der chronischen Gabe von Hydroxychloroquin eine rezidivierende TdP [70].Bei der Behandlung von COVID-19 entwickelte sich TdP bei einer 84-jährigen israelischen Frau mit metastasiertem Brustkrebs, die Bisoprolol, Letrozol und Memantin einnahm und eine Chloroquin-Behandlung erhielt [75], sowie bei einer 68-jährigen US-Amerikanerin Mann erhielt Hydroxychloroquin und Azithromycin [76].Keine dieser Episoden war tödlich.Die Pharmakovigilanz-Datenbank der Weltgesundheitsorganisation (WHO) (VigiBase) enthält Berichte über 83 Episoden von TdP oder anderen Formen ventrikulärer Tachykardie, die über einen Zeitraum von 52 Jahren mit Hydroxychloroquin in Verbindung gebracht wurden, von denen sieben tödlich verliefen.Unter Verwendung von Daten aus US-Datenbanken zur Giftkontrolle und Meldung unerwünschter Wirkungen hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) vier Fälle von TdP und 14 Fälle von ventrikulärer Arrhythmie bei mit Chloroquin oder Hydroxychloroquin behandelten COVID-19-Infektionen identifiziert, obwohl die Kausalität ungewiss ist und der Nenner ist unbekannt (bis zum 22. Mai 2020 hatte das Strategic National Stockpile etwa 2,4 Millionen 7-tägige Behandlungszyklen mit Hydroxychloroquin an staatliche und lokale Gesundheitsbehörden abgegeben) [77].In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven selbstkontrollierten Fallserienanalyse von Beobachtungsdaten von 956.374 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die eine Behandlung mit Hydroxychloroquin begannen, bestand in den ersten 30 Tagen der Behandlung ein geringeres Risiko für Arrhythmien (kalibrierte Hazard Ratio [CalHR] 0,89; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,77–1,04) im Vergleich zu Sulfasalazin-Empfängern (n = 310.350) und keine Wirkung auf die Mortalität (CalHR 0,76; 95 % KI 0,44–1,32).Im Gegensatz dazu gab es ein starkes Signal für einen Schaden, wenn Azithromycin zu Hydroxychloroquin hinzugefügt wurde, mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität nach 30 Tagen (CalHR 2,19; 95 %-KI 1,22–3,94) und längerfristig gab es Hinweise auf eine Zunahme kardiovaskuläre Mortalität [78].Die Verwirrung über die Toxizität hat klinische Studien mit Hydroxychloroquin und Chloroquin bei COVID-19-Infektionen ernsthaft behindert.Dies begann am 22. Mai 2020, als eine große retrospektive Beobachtungsstudie starke Assoziationen zwischen ihrer Anwendung und ventrikulärer Tachykardie und Tod bei hospitalisierten COVID-19-Patienten berichtete [79].Es stellt sich jetzt heraus, dass die Daten mit ziemlicher Sicherheit gefälscht waren, und das Papier wurde zurückgezogen.Trotz sofortiger großer Bedenken hinsichtlich der Aussagekraft der Studie (die 201 Forscher dazu veranlasste, einen offenen Brief an die Autoren und an The Lancet zu schreiben [80]), rieten die Zulassungsbehörden in Großbritannien (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency [MHRA]) sofort ab Pausieren aller Studien mit Hydroxychloroquin.Die französischen Behörden taten dasselbe.Kurz darauf setzte die WHO die Rekrutierung für den Hydroxychloroquin-Arm der SOLIDARITY-Studie aus, was weltweit Schlagzeilen machte.Als Reaktion darauf führte das Datenüberwachungskomitee (DMC) der größten randomisierten kontrollierten Studie (RCT) bei hospitalisierten COVID-19-Patienten (RECOVERY: eine in Großbritannien ansässige Studie, die 10.680 Patienten randomisiert und über 1.500 Patienten in den Hydroxychloroquin-Arm aufgenommen hatte) eine Notfallüberprüfung ihrer unverblindeten Daten.Diese kam zu dem Schluss, dass der Prozess fortgesetzt werden sollte.Kurz darauf wurde der Hydroxychloroquin-Arm von RECOVERY wegen mangelnder Wirksamkeit (nicht Toxizität) eingestellt.TdP kann bei Überdosierung auftreten (siehe Abschnitt Chloroquin-Vergiftung), aber normalerweise überwiegen andere Arrhythmien.Es gibt keine Hinweise auf ein signifikantes TdP-Risiko bei der Akutbehandlung mit den Dosen, die bei Malaria oder rheumatologischen Erkrankungen eingesetzt wurden [61, 62].Plötzlicher, ungeklärter Tod wurde bisher nicht mit Chloroquin in Verbindung gebracht, trotz der Verabreichung von Milliarden von Prophylaxe- und Behandlungszyklen und großen Variationen in der Dosierung [72, 73].Jüngste prospektive Studien, die Daten von 200.000 Patienten lieferten, die mit dem verwandten Bischinolin-Antimalariamittel Piperaquin behandelt wurden (das ähnliche hERG-Kanalblockierungseigenschaften hat), fanden kein erhöhtes TdP-Risiko nach Standardbehandlung [81].Insgesamt sind die Bedenken, dass Chloroquin oder Hydroxychloroquin allein in den derzeit empfohlenen Dosen wahrscheinlich TdP provozieren könnten, die Studien zu COVID-19 ernsthaft behindert haben, weitgehend unbegründet.Im Gegensatz dazu hat Chloroquin eindeutig vorteilhafte antiarrhythmische Eigenschaften, die unterschätzt werden [82–86].Dies ist besonders nützlich bei SLE, bei dem Arrhythmien häufig sind und Patienten unter Hydroxychloroquin relativ geschützt sind [87].In Laborstudien wurde auch gezeigt, dass Chloroquin und Hydroxychloroquin die Myokardischämie-Reperfusionsschädigung reduzieren [88, 89].Verwirrung und Besorgnis sind dadurch entstanden, dass von den unbestrittenen kumulativen Langzeitrisiken einer Myokardschädigung bei chronischer Dosierung auf Kurzzeitexpositionen extrapoliert, das Risiko ventrikulärer Arrhythmien infolge einer moderaten QT-Verlängerung überschätzt und bei COVID-19-Behandlungen der signifikante Beitrag unterschätzt wurde von Azithromycin zum Arrhythmierisiko.Das ganze Thema ist hochgradig aufgeladen und politisiert worden.Leider haben Überreaktionen auf „Kardiotoxizität“-Fallberichte und Beobachtungsdaten zugelassen, um die Durchführung der stark randomisierten kontrollierten Studien zu behindern, die erforderlich sind, um belastbare Beweise für Risiken und Nutzen zu liefern.Wechselwirkungen zwischen Krankheiten und Toxizität können durchaus relevant sein.Malaria und Malariafieber haben unabhängige Auswirkungen auf das QT-Intervall und die Herzfrequenz [90], obwohl das Herz auch bei schwerer Malaria relativ geschont wird [91].Es gibt zunehmend Hinweise auf eine Myokarditis bei COVID-19 [92].Etwa 5 % der Krankenhauspatienten haben ventrikuläre Arrhythmien.Es ist unklar, ob der Mechanismus der kardiotoxischen Hydroxychloroquin-Azithromycin-Wechselwirkung nur durch TdP erklärt wird oder ob es sich um eine Wechselwirkung mit einer fieberhaften Erkrankung handelt.Es bleibt abzuwarten, ob Patienten, die hochdosiertes Chloroquin oder Hydroxychloroquin gegen COVID-19 erhalten, mehr oder weniger Arrhythmien oder andere unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen haben als Patienten, die keine 4-Aminochinolin-Medikamente erhalten.Dies lässt sich am besten anhand von RCTs beurteilen.Die bisher gemeldeten Beweise sind beruhigend.Hypokaliämie ist ein beständiges Merkmal einer Chloroquinvergiftung [93].Eine Überwachung auf kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse (QRS-Verbreiterung, QT-Verlängerung, Arrhythmien) und modifizierbare Risikofaktoren (d. h. Plasmakonzentrationen von Kalium/Kalzium/Phosphat/Magnesium, stark eingeschränkte Nierenfunktion und gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern) ist bei COVID ratsam -19 Patienten, die hohe Dosen Chloroquin oder Hydroxychloroquin erhielten.Chloroquin und Hydroxychloroquin verbessern die glykämische Kontrolle bei Typ-2-Diabetes und können gelegentlich Hypoglykämien verursachen [94–96].Mehrere Faktoren tragen dazu bei: Stimulierung der Insulinsekretion, verringerter Insulinabbau und erhöhte Rezeptorbindung.Pruritus ist bei dunkelhäutigen Patienten besonders störend und kann dosislimitierend sein [96].Juckreiz wird als weit verbreitetes Kribbeln beschrieben, das hauptsächlich die Handflächen, Fußsohlen und die Kopfhaut betrifft, das innerhalb von 6 bis 24 Stunden beginnt und mehrere Tage anhalten kann.Es kann sehr belastend sein.Die Behandlung mit Antihistaminika ist normalerweise nicht sehr effektiv [97].Hydroxychloroquin kann mit weniger Juckreiz in Verbindung gebracht werden.Sehr selten kann Chloroquin eine akute und selbstlimitierende neuropsychiatrische Reaktion hervorrufen [58, 61].Kumulative Dosen über 100 g (> 5 Jahre Prophylaxe) sind mit einem erhöhten Risiko einer Retinopathie verbunden [98–103].Zu den Netzhautzeichen gehören eine blasse Papille, Arteriolenverengung, periphere retinale Depigmentierung, Makulaödem, retinale Körnigkeit und Ödem sowie retinale Pigmentveränderungen, die aus einem Pigmentkreis und zentraler Blässe bestehen, der sogenannten „Donut“- oder „Bull's Eye“-Makula .Chloroquin und Hydroxychloroquin wurden auch mit Keratopathie, Funktionsstörungen des Ziliarkörpers und Linsentrübungen in Verbindung gebracht.Reversible Hornhauttrübungen können bei 30–70 % der Rheumapatienten innerhalb weniger Wochen nach Hochdosisbehandlung beobachtet werden.Die Hälfte ist asymptomatisch, aber einige Patienten können über Photophobie, Lichthöfe um Lichter und verschwommenes Sehen klagen.Hydroxychloroquin wurde als etwas weniger toxisch für die Netzhaut angesehen als Chloroquin, obwohl mit empfindlichen Techniken eine Netzhautschädigung früher als bisher angenommen sichtbar wird [102, 103].Myopathie ist bei den Dosen, die zur Malariaprophylaxe verwendet werden, selten.Die langfristige Anwendung hoher Dosen bei rheumatologischen Erkrankungen kann eine Skelett- oder Herzmyopathie verursachen.Die am häufigsten berichteten Manifestationen (85 %) sind Leitungsstörungen, aber einige Patienten entwickeln eine hypertrophe restriktive Kardiomyopathie, die zu dekompensierter Herzinsuffizienz führt [104, 105].Weniger häufige Hautnebenwirkungen sind Aufhellung der Hautfarbe, verschiedene Hautausschläge, photoallergische Dermatitis, Exazerbation der Psoriasis (schwere Psoriasis ist wahrscheinlich eine Kontraindikation), bullöses Pemphigoid, exfoliative Dermatitis, pustulöser Hautausschlag, Depigmentierung der Haut (bei Langzeitanwendung) und Haare Verlust [61].Im Gegensatz zu einigen neueren Berichten verursachen Chloroquin und Hydroxychloroquin keine oxidative Hämolyse bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel [106].Leichte Erhöhungen der Methämoglobinkonzentrationen nach Chloroquin-Gabe bei NADH-Methämoglobin-Reduktase-Mangel [107], ansonsten verursachen die 4-Aminochinoline keine Methämoglobinämie.Berichte über hämolytische Anämie bei Patienten mit G6PD-Mangel, die mit COVID-19-Infektionen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, lassen sich am besten durch krankheitsinduzierte Hämolyse erklären.Obwohl Chloroquin und Hydroxychloroquin von mehreren der Cytochrom-P450-Unterfamilien (2C8, 3A4/5, 2D6) metabolisiert werden, handelt es sich hauptsächlich um eine Desethylierung – und die Metaboliten sind biologisch aktiv [12, 14, 43, 44, 93].Beide Arzneimittel haben eine gewisse Hemmwirkung auf diese Enzyme, dies hat jedoch nicht zu klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen geführt.Die renale tubuläre Sekretion von Chloroquin beinhaltet das Multidrug and Toxin Extrusion Protein 1 (MATE1), sodass zu erwarten wäre, dass die gleichzeitige Verabreichung von MATE1-Inhibitoren die renale Ausscheidung verringert, es wurden jedoch keine klinisch signifikanten Folgen berichtet.Es kann zu einer Verdrängung von Gewebebindungsstellen kommen, was wahrscheinlich die moderate Erhöhung der Primaquin-Konzentration bei gleichzeitiger Verabreichung mit Chloroquin erklärt [25].Chloroquin und Hydroxychloroquin hemmen beide P-Glykoprotein (P-gp) Efflux-Pumpen und können so die Cyclosporin- und Digoxinspiegel erhöhen.Cimetidin, aber nicht Ranitidin, reduziert die Chloroquin-Clearance.Die wichtigsten Arzneimittelwechselwirkungen, die Anlass zur Sorge geben, sind pharmakodynamische Wechselwirkungen mit anderen hERG-Kanal blockierenden (QT-verlängernden) Arzneimitteln – insbesondere Azithromycin, das häufig zusammen mit hochdosiertem Hydroxychloroquin oder Chloroquin in der COVID-19-Behandlung verabreicht wurde und die QT-Verlängerung eindeutig verstärkt [52 , 78, 108].Im Einzelfall kann die Anwendung von Azithromycin ein größeres TdP-Risiko bergen als Chloroquin oder Hydroxychloroquin.Wenn solche Medikamente während oder kurz nach der Gabe der 4-Aminochinoline hinzugefügt werden, sollten die Plasmakaliumkonzentrationen über 4 mmol/l liegen, die Calcium- und Magnesiumplasmakonzentrationen im normalen Bereich liegen und das EKG auf QT-Verlängerung überwacht werden.Lignocain oder Mexiletin können verwendet werden, um übermäßig verlängerte QT-Intervalle zu reduzieren und das TdP-Risiko zu verringern.Chloroquin und Hydroxychloroquin sind bei Überdosierung gefährlich [47, 93, 109–116].Bei Selbstvergiftung folgen auf Übelkeit, Erbrechen, Diplopie, Hypoakusis und Dysphorie manchmal Zittern, athetoide Bewegungen, Dysarthrie, Schluckbeschwerden, Lethargie und Benommenheit und dann Krampfanfälle, Koma, Hypotonie, Hypokaliämie, Arrhythmien und Kammerflimmern.Die Letalität von Chloroquin bei Überdosierung ist mehr als sechsmal höher als bei anderen Medikamenten [116].Das Ergebnis hängt von der beibehaltenen Dosis, den daraus resultierenden Blutkonzentrationen und der Verzögerung bis zum Erreichen einer unterstützenden Intensivstation ab.Beide Medikamente werden weitgehend durch Aktivkohle absorbiert, die verwendet werden kann, um eine weitere Absorption zu begrenzen.Bei Überdosierung wurde eine Vielzahl von Arrhythmien beobachtet, darunter sinuatrialer und atrioventrikulärer Block, Schenkelblock und verschiedene ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich TdP).Das EKG zeigt häufig eine QRS-Verbreiterung und eine QT-Verlängerung.Hypokaliämie, die aus einer intrazellulären Akkumulation resultiert, ist eine wichtige Komplikation, ein Indikator für die Prognose und ein Faktor, der zu Arrhythmien beiträgt [93].Es wurde vermutet, dass Diazepam ein spezifisches Antidot [109] für eine Chloroquinvergiftung ist, neuere Studien unterstützen jedoch keine spezifische Rolle für dieses Medikament über einer guten hämodynamischen und Beatmungsunterstützung [111, 112].Es besteht eine lose Beziehung zwischen der selbst verabreichten Chloroquin-Dosis und den resultierenden Blutkonzentrationen.Die Sterblichkeit ist proportional zu den Spitzenkonzentrationen im Blut.In der großen Serie von Clemessy aus Paris starb nur einer von 106 Überdosierungspatienten mit einer Spitzenkonzentration von Chloroquin + Desethychloroquin im Vollblut von weniger als 25 μM, verglichen mit 13 (21 %) Todesfällen bei 61 Patienten mit höheren Konzentrationen [111, 117].Hypotonie, Arrhythmien, Koma und akutes Atemnotsyndrom (ARDS) trugen alle zum Tod bei.Ein tödlicher Ausgang war mit Hypotonie bei der Aufnahme (systolischer Blutdruck < 80 mm Hg) und einem EKG-QRS-Intervall > 120 Millisekunden verbunden.Mehrere Patienten erlitten einen Herzstillstand, und bei einigen anderen trat dieser nach der Verabreichung von Thiopental (vor der Intubation) auf.Klinische Hinweise auf ein Lungenödem fehlten in der Regel bei der Aufnahme.Bei den Patienten, die ein ARDS entwickelten, trat es im Mittel 17 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation auf [111].Die Plasmakaliumkonzentration bei der Aufnahme korrelierte umgekehrt mit der QRS-Verbreiterung und der QT-Verlängerung.Eine gute Intensivpflege mit sofortiger Behandlung der Hypokaliämie trug wesentlich zum Überleben bei [113–115].Patienten, denen große Kaliummengen verabreicht wurden, sollten sorgfältig auf eine spätere Rebound-Hyperkaliämie überwacht werden.Es gibt weniger Informationen zu Hydroxychloroquin bei Überdosierung, aber die Komplikationen und die Behandlung sind ähnlich.Chloroquin und Hydroxychloroquin sollten in sicheren Behältern außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.Chloroquin sollte Patienten mit Selbstmordgedanken oder Suizidgedanken nicht verschrieben werden.Wir haben individuelle Patientendaten aus prospektiv untersuchten großen Selbstvergiftungskohorten mit Chloroquin in Frankreich gepoolt (n = 258, siehe S2-Text, Daten in S1-Datei) [93, 109, 111].Vollblut-Chloroquinkonzentrationen wurden durch UV-Spektrophotometrie gemessen, die die Ausgangsverbindung nicht von den desethylierten Metaboliten unterschied.Die Vollblut-Chloroquinkonzentrationen bei der Aufnahme variierten von 1,1 bis 81 μM.Bei Patienten mit einer Chloroquinkonzentration im Vollblut bei Aufnahme von weniger als 15 μM traten keine Todesfälle auf (Abb. 3).Die Sterblichkeit stieg bei höheren Konzentrationen stark an, mit mehr als 5 % Sterblichkeit bei Konzentrationen über 20 μM.